Antikoagulansi - učinkovitost izravnih i neizravnih lijekova, nova generacija, indikacije i kontraindikacije

Nakon 50 godina, posude postaju manje elastične i postoji opasnost od stvaranja ugrušaka u krvi. Kako bi izbjegli rizik od prekomjernih ugrušaka u krvi, liječnici propisuju antikoagulanse. Također, antikoagulansi su propisani za liječenje varikoznih vena..

Antikoagulansi su skupina lijekova koji utječu na stvaranje krvnih ugrušaka u krvi. Oni sprječavaju proces koagulacije trombocita utječući na glavne faze funkcionalne aktivnosti krvnih ugrušaka, blokirajući tako koagulaciju trombocita.

Kako bi se smanjio broj tragičnih ishoda bolesti kardiovaskularnog sustava, liječnici propisuju antikoagulanse.

Glavni mehanizam djelovanja antikoagulansa je sprečavanje stvaranja i povećanja krvnih ugrušaka koji mogu začepiti arterijsku posudu, čime se smanjuje rizik od moždanog udara i infarkta miokarda..

Klasifikacija antikoagulansa

Na temelju mehanizma djelovanja na tijelo, brzine postizanja pozitivnog učinka i trajanja djelovanja, antikoagulansi se dijele na izravne i neizravne. U prvu skupinu spadaju lijekovi koji izravno utječu na zgrušavanje krvi i zaustavljaju njezinu brzinu.

Neizravni antikoagulansi nemaju izravan učinak, sintetiziraju se u jetri i na taj način usporavaju glavne čimbenike zgrušavanja krvi. Proizvode se u obliku tableta, masti, otopina za injekcije.

Izravni antikoagulansi

Oni su lijekovi brzog djelovanja, koji imaju izravan učinak na zgrušavanje krvi. Sudjeluju u stvaranju krvnih ugrušaka i, zaustavljajući razvoj već formiranih, zaustavljaju stvaranje fibrinskih filamenata.

Antikoagulansi s izravnim djelovanjem imaju nekoliko skupina lijekova:

  1. Natrijev hidrocitrat.
  2. heparin.
  3. Heparin niske molekularne težine.
  4. hirudin.
  5. Danaparoid, lepirudin.

Heparin je nadaleko poznat kao izravni antikoagulant. Najčešće se koristi u obliku masti ili se daje intravenski ili intramuskularno. Glavni lijekovi serije heparina su: natrijev reparin, adreparin, enoksaparin, kalcijev nadroparin, natrijev parnaparin, natrijev tinzaparin.

U većini slučajeva heparinske masti, koje prodire u kožu, nisu vrlo učinkovite. Obično se propisuju za liječenje hemoroida, varikoznih vena na nogama i za modrice. Popularnije masti na bazi heparina su:

Lijekovi na bazi heparina biraju se uvijek pojedinačno, i to za intravensku i subkutanu primjenu..

Obično heparini počnu djelovati terapijski učinak nekoliko sati nakon konzumacije, zadržavajući učinak na tijelo tijekom dana. Smanjivanjem aktivnosti faktora plazme i tkiva, heparini blokiraju trombin i služe kao prepreka za stvaranje fibrinskih filamenata, sprječavajući nakupljanje trombocita.

Neizravni antikoagulansi

Smanjenjem proizvodnje protrombina u jetri, blokiranjem proizvodnje vitamina K, usporavanjem stvaranja proteina S i C, oni utječu na zgrušavanje krvi.

Skupina neizravnih antikoagulansa uključuje:

  1. Indan -1,3-dionni derivati, koji su uvijek dostupni u obliku tableta. Učinak upotrebe lijeka javlja se nakon 8 sati i traje kroz cijeli dan.
  2. Kumarin - glavni aktivni sastojak lijeka nalazi se u obliku šećera u nizu biljaka: slatka djetelina, bizon. Prvi put je lijek ove skupine izumljen u 20. stoljeću, a dobiven je iz lišća djeteline. Skupina kumarinskih lijekova uključuje (varfarin, neodikoumarin, acenokumarol (Syncumar)).

Nova generacija oralnih antikoagulansa

Danas je moderna skupina antikoagulanata postala nezamjenjivim lijekovima u liječenju bolesti poput: aritmije, ishemije, tromboze, srčanog udara itd. Međutim, kao i bilo koji lijekovi, oni imaju širok spektar nuspojava. Farmaceutska industrija ne stoji mirno, a dostignuća u potrazi za antikoagulansima koji nemaju nuspojave na druge organe nastavljaju se i danas..

Osim toga, nisu odobreni za upotrebu kod svih vrsta bolesti. Trenutno se aktivno razvija takva skupina antikoagulanata, koja u budućnosti neće biti kontraindicirana za prijem djece, trudnica i određenog broja pacijenata kojima je zabranjeno liječenje trenutnim antikoagulansima..

Prednosti i nedostatci

Pozitivne kvalitete antikoagulansa su:

  • Znatno smanjuje rizik od krvarenja;
  • Vrijeme početka djelovanja lijeka skraćeno je na 2 sata i oni se lako izlučuju iz tijela;
  • Krug pacijenata koji mogu koristiti antikoagulanse proširio se zbog smanjenja rizika od nuspojava lijeka (bolesti jetre i probavnog sustava, netolerancija na laktazu, itd.);
  • Učinak drugih lijekova i prehrambenih proizvoda na učinak antikoagulansa značajno se smanjio.

Međutim, antikoagulansi nove generacije imaju svoje nedostatke:

  1. Lijekovi se uzimaju redovito, za razliku od antikoagulansa stare generacije, čija se upotreba može preskočiti.
  2. Mogući rizik od krvarenja u gastrointestinalnom traktu.
  3. Tijekom upotrebe, mnogi su pacijenti pokazali netoleranciju na antikoagulanse nove generacije, bez bilo kakvih nuspojava starih modifikacijskih lijekova.

Učinkovitost lijekova još uvijek je dokazana, oni smanjuju rizik od moždanog udara ili srčanog udara s aritmijama bilo koje vrste.

Prilikom propisivanja oralnih antikoagulansa, budite svjesni mnogih nuspojava i kontraindikacija. Prije uporabe obavezno pročitajte upute za lijek i posavjetujte se s liječnikom. Ne zaboravite da se tijekom uzimanja antikoagulansa morate pridržavati posebne prehrane, budite sigurni da ćete biti pregledani mjesečno i provjerite određene krvne slike. U slučaju sumnje na unutarnje krvarenje, trebate odmah potražiti liječničku pomoć. U slučajevima kada je unos antikoagulansa uzrokovao krvarenje, lijek se mora zamijeniti drugim.

Sredstva protiv trombocita i antikoagulansi: razlika između lijekova

Sredstva protiv trombocita razrjeđuju krv i sprječavaju stvaranje krvnih ugrušaka u žilama. Njihov mehanizam djelovanja na tijelo razlikuje se od antikoagulansa. Široko korištena sredstva protiv trombocita su:

  • Aspirin je najpopularniji na svijetu, međutim, alergičari često imaju reakciju na ovu tvar;
  • Dipiridamol - širi krvne žile;
  • Tiklopidin - koristi se za ishemijsku bolest srca, srčani udar, kao i za prevenciju tromboze;
  • Tirofiban - sprječava da se trombociti lijepe;
  • Eptifibatid - ima blokirajući učinak na nakupljanje trombocita.

Prestankom skupljanja trombocita smanjuju razinu zgrušavanja krvi. Osim toga, oni su antispazmodik i vazodilatator..

Antikoagulansi: popis lijekova u tabletama

Antikoagulansi su lijekovi namijenjeni suzbijanju zgrušavanja krvi i sprečavanju stvaranja trombolitičkih promjena. U medicini je propisana za bolesti pluća, srca, krvnih žila, u postoperativnom razdoblju kako bi se smanjio rizik od komplikacija.

Razvrstavanje i indikacije lijekova

Lijekovi se dijele u skupine na temelju terapeutskog učinka i mehanizma utjecaja na tijelo. Postoje samo 2 vrste antikoagulansa: izravni i neizravni.

Izravni antikoagulansi

Mehanizam djelovanja lijekova povezan je s djelovanjem komponenata koje pridonose unifikaciji eritrocita, leukocita i trombocita, brzoj obnovi cjelovitosti zahvaćenih žila, koje su oštećene zbog utjecaja uzročno-čimbenika.

Glavni spoj na koji utječu izravni antikoagulansi je trombin. Komponente pripravaka zaustavljaju njegovu aktivnost bez promjene volumena sadržaja. Strukturni element krvi proizvodi se u normalnim količinama, može se otkriti rezultatima laboratorijskih analiza.

Lijekovi se podvrgavaju brzom metabolizmu, obradi i uklanjanju iz ljudskog tijela. Terapeutski učinak nije dugoročan. Mogu se pojaviti ozbiljne neželjene reakcije, uključujući jaka unutarnja krvarenja. Iz tog razloga, liječenje izravnim antikoagulansima provodi se pod nadzorom liječnika. Tablete su propisane u liječenju sljedećih bolesti:

    Tromboza. Češće se odgovarajuće promjene dijagnosticiraju u velikim žilama nogu, koje karakteriziraju stvaranje krvnih ugrušaka koji blokiraju lumen. U početnim fazama bolesti mogu se izostaviti antikoagulansi koji obnavljaju cirkulaciju krvi. U kasnijim fazama propisani su lijekovi koji pripadaju trombolitičarima.

U liječenju hemoroida najbolji su lijekovi u obliku masti i supozitorija koji se lakše koriste.

Neizravni antikoagulansi

Razlika između izravnih i neizravnih antikoagulansa je u djelovanju. Potonji imaju složen učinak, za razliku od druge skupine lijekova. Sredstva utječu na trombin, ali ne suzbijaju aktivnost, već je potpuno uništavaju. Mehanizam njihova djelovanja također je povezan s učinkom na ostale faktore koagulacije, uključujući brzinu sakupljanja.

Neizravni antikoagulansi doprinose ne samo prorjeđivanju krvi, već i obnavljaju prehranu tkiva miokarda, ublažavaju vazospazam, ubrzavaju izlučivanje organskih soli i višak kolesterola iz tijela.

S obzirom na složeno djelovanje, antikoagulansi imaju veliki popis mogućih nuspojava, posebno kod dugotrajne primjene.

Propisujte sredstva za liječenje sljedećih stanja:

  • kronično zatajenje srca, atrijska fibrilacija;
  • teška tromboza dubokih vena donjih ekstremiteta, ako drugi lijekovi ne pomažu da se riješe patologije;
  • ponovljeni infarkt miokarda;
  • poremećaj plućne arterije (u ovom slučaju se neizravni antikoagulansi kombiniraju s trombolitičkim lijekovima, unatoč riziku od nastanka opasnih komplikacija kao rezultat složene primjene).

Neizravni antikoagulansi također su propisani za bolesti koje se liječe lijekovima iz izravne skupine. Razlika je u tome što se prve češće koriste u kroničnim patologijama, a druge u liječenju akutnih stanja.

Učinkoviti lijekovi

Antikoagulansi s izravnim djelovanjem postoje u obliku tableta, masti, gela, otopine za potkožno ili intravensko davanje. Komponente lijekova brzo se apsorbiraju u krvotok, terapeutski učinak traje tijekom dana. Popis antikoagulantnih lijekova s ​​direktnim djelovanjem i značajke primjene mogu se staviti u tablicu:

ImeObrazac za puštanjeDoziranje i učestalost primjenepribližna cijena
Heparinska mastMast0,5-1 g lokalno dva puta dnevnoOd 65 rubalja.
LyotonGel3-10 cm gela lokalno tri puta dnevnoOd 350 rubalja.
VenitanGelTanki sloj, bez trljanja, lokalno, tri puta dnevnoOd 260 rubalja.
FraxiparineRiješenjeSubkutano ili intravenski, uzimajući u obzir tjelesnu težinuOd 2100 rub.
Clexane®RiješenjeSupkutano u dozi koju je propisao liječnikOd 570 rub.

Nazivi djelotvornih neizravnih antikoagulanata nalaze se u tablici:

SkupinaImeObrazac za puštanjeDoziranje i učestalost primjenepribližna cijena
MonocoumarinsvarfarinTabletePočetna doza je 10 mg dnevnoOd 80 rubalja.
MarcumarTabletePočetna doza - 4-6 tableta s postupnim smanjenjem dnevnog volumenaOd 3500 rub. po pakiranju od 100 kom.
SyncumarTabletePočetna doza - 4-8 tableta s postupnim smanjenjem dnevnog volumenaOd 580 rub.
DicumarinsTranexamTableteDoza izračunava liječnik na temelju indikacijaOd 250 rubalja.
IndandionsOmefinTabletePočetna doza - 0,05 g dnevnoNema dostupnih podataka
PhenylinTabletePočetna doza - 0,12-0,2 g u 3-4 dozeOd 150 rubalja.

Postoji još jedna skupina antikoagulansa - nova generacija, koja uključuje Apixaban, Rivaroxaban, Dabigatran. Lijekovi su u fazi izrade. Prednosti - brzi terapeutski učinak, manje nuspojava, nema rizika od unutarnjeg krvarenja. Oni se često propisuju kako bi se spriječio moždani udar kod ljudi s atrijskom fibrilacijom..

Kontraindikacije za uzimanje sredstava

Unatoč učinkovitosti izravnih i neizravnih antikoagulansa, lijekovi su u određenim slučajevima kontraindicirani:

  • u prisutnosti ulceroznih neoplazmi u organima probavnog sustava, što stvara rizik od unutarnjeg krvarenja;
  • s ozbiljnim bubrežnim patologijama, uključujući insuficijenciju uparenog organa;
  • s teškim bolestima jetre, na primjer, kroničnim hepatitisom i drugima koje se javljaju s oštećenim protokom žuči;
  • s avitaminozom povezanom s vitaminom K ili askorbinskom kiselinom;
  • s krvnim bolestima;
  • sa septičkim endokarditisom;

U potonjem slučaju, ograničenje je zbog povećanog rizika od unutarnjeg krvarenja, kao i zbog razvoja intrauterinih abnormalnosti u fetusu. Stoga, ako je moguće, preporučuje se prestati uzimati sredstva već u fazi planiranja trudnoće..

Zabranjeno je uzimati antikoagulanse nakon traume u cerebralnu regiju, posebno mozak. Inače, negativan fenomen javlja se u obliku inhibicije svijesti..

Moguće nuspojave

Rizik od pojave negativnih simptoma nakon uzimanja antikoagulansa povećava se ako su prisutni sljedeći faktori:

  • s razvojem bolesti koje su kontraindikacija za uporabu sredstava (zatajenje bubrega itd.);
  • dok uzimate s drugim lijekovima s kojima antikoagulanti nisu kompatibilni;
  • pri liječenju pacijenata koji su navršili 65 godina;

Najčešća nuspojava je unutarnje krvarenje. Ostale negativne manifestacije uključuju:

  • simptomi s kože, karakteristični za alergijsku reakciju tijela: osip, svrbež, peckanje, područja s hiperemijom itd.;
  • nekrotične promjene u epidermi zbog tromboze vena i kapilara lokaliziranih u potkožnom sloju masti;
  • simptomi opće intoksikacije: glavobolja, slabost, febrilni sindrom;
  • kliničke manifestacije iz probavnog sustava: mučnina i povraćanje, bol u epigastričnom području, stvaranje ulceroznih neoplazmi u usnoj šupljini;
  • poremećaj jetre i bubrega;
  • među udaljenim nuspojavama (koje se pojavljuju nakon 1-2 tjedna antikoagulacijske terapije) - mikroembolija kolesterola, leukopenija, agranulocitoza.

Da biste spriječili razvoj negativnih reakcija, prije uzimanja antikoagulansa, morate posjetiti liječnika koji će vam propisati ispravnu dozu i odrediti najveće moguće trajanje liječenja.

Slabe antikoagulansi i interakcije

Jedan od značajnih nedostataka terapije izravnim i neizravnim antikoagulansima je mogućnost unutarnjeg krvarenja. Pored krvarenja u unutarnjim organima, na primjer, u probavnom traktu, može se javiti i u potkožnom sloju..

Drugi nedostatak lijekova iz skupine antikoagulanata je visoka cijena. Relativno jeftini proizvodi koji sadrže varfarin u sastavu.

Unatoč politici pristupačnih cijena lijekova s ​​varfarinom, potrebno je redovito praćenje laboratorijskih parametara tijekom liječenja..

Među nedostacima je česta pojava specifičnih nuspojava. Na primjer, lijekovi koji sadrže heparin uzrokuju trombocitopeniju, dok lijekovi na bazi varfarina uzrokuju nekrozu kožnog tkiva i druge epidermalne patologije..

Nedostatak antikoagulacijske terapije je nemogućnost kombiniranja s određenim lijekovima zbog razvoja specifičnih reakcija. Smanjivanje terapijskog učinka složenim priznanjem:

  • s barbituratima, karbamazepinom, griseofulvinom, glutetimidom;
  • estrogeni lijekovi, hormonski kontraceptivi;
  • aluminij hidroklorid, kolestiramin, kolestipol;
  • alkoholna pića (za kronični alkoholizam).

Povećani rizik od unutarnjeg i epidermalnog krvarenja ako se uzimaju zajedno:

  • s acetilsalicilnom kiselinom, tiklopidinom, nesteroidnim protuupalnim lijekovima, cefalosporinima, penicilinima, fenilbutazonom, sulfinpirazonom;
  • antimetaboliti, kinidin, kinin, salicilati;
  • glukokortikoidi.

Povećanje terapeutskog učinka složenim priznanjem:

  • s oralnim antibioticima, sulfonamidima;
  • s acetaminofenom, kloral hidratom, etakrinskom kiselinom, mikonazolom;
  • s omeprazolom, ko-trimoksazolom, etanolom, metronidazolom, ofloksacinom, statinima;
  • s anaboličkim steroidima, cjepivom protiv gripe, tetraciklinima, štitnjačnim hormonima, vitaminom E.

Ako je nemoguće isključiti složeni unos nekompatibilnih lijekova, važno je stalno praćenje stanja pacijenta (provjera brzine zgrušavanja krvi, otkrivanje sedimenta u urinu, određivanje razine protrombina itd.).

Predoziranje i liječenje

Odgovarajuće studije i opažanja dokazala su da sto pojedinačna doza lijeka na bazi varfarina u povećanom doziranju ne izaziva ozbiljne negativne reakcije. Predoziranje antikoagulansa s drugom aktivnom tvari ili višestruki višak preporučene doze varfarina popraćeno je sljedećim simptomima:

  • pojava potkožnih krvarenja (modrice);
  • prisutnost krvi u urinu i izmetu;
  • povećanje volumena menstrualne krvi izlučene u žena;
  • stvaranje opsežnih hematoma u vratnoj kralježnici, što pridonosi kompresiji dišnih putova;
  • intrakranijalno krvarenje.

Prije apsorpcije aktivnih sastojaka u krv, morate izazvati povraćanje ispijanjem velike količine tekućine i pritiskom na korijen jezika. Da bi se ostaci lijeka uklonili iz crijeva, žrtvi se daje bilo koji sorbent, na primjer, aktivni ugljen.

Preporučuje se prva pomoć u prva 2 sata nakon uzimanja povećane doze lijeka, jer kasnije mjere neće biti učinkovite.

Daljnje rehabilitacijske mjere provode se u stacionarnim uvjetima. U slučaju poremećaja hemodinamike ili hipoksemije, provodi se transfuzija krvi.

Antikoagulanti su propisani u liječenju mnogih bolesti koje se javljaju s povećanjem viskoznosti krvi. Da bi se postigao maksimalan terapeutski učinak prije uzimanja sredstava, moraju se isključiti kontraindikacije i odrediti dnevnu stopu, uzimajući u obzir primarnu patologiju.

Podijelite sa svojim prijateljima

Učinite nešto korisno, neće vam trebati dugo

Farmakološka skupina - antikoagulansi

Lijekovi podskupina nisu uključeni. Omogućiti

Opis

Antikoagulansi obično inhibiraju pojavu fibrinskih filamenata; oni sprječavaju stvaranje tromba, pomažu zaustaviti rast već formiranih tromba, pojačavaju učinak endogenih fibrinolitičkih enzima na trombe.

Antikoagulansi su podijeljeni u 2 skupine: a) direktni antikoagulansi - brzo djelujući (natrijev heparin, kalcijev nadroparin, natrijev enoksaparin itd.), Učinkoviti u in vitro i in vivo; b) neizravni antikoagulansi (antagonisti vitamina K) - dugo djelujući (varfarin, fenindion, acenokumarol, itd.), djeluju samo in vivo i nakon latentnog razdoblja.

Antikoagulantni učinak heparina povezan je s izravnim učinkom na sustav koagulacije krvi uslijed stvaranja kompleksa s mnogim čimbenicima hemokoagulacije i očituje se u inhibiciji faza I, II i III koagulacije. Sam heparin se aktivira samo u prisutnosti antitrombina III.

Neizravni antikoagulansi - derivati ​​oksikomarina, indandiona, konkurentno inhibiraju vitamin K reduktazu, čime se inhibira aktivacija potonjeg u tijelu i zaustavlja sinteza faktora hemostaze ovisne o K-vitaminu - II, VII, IX, X.

Antikoagulansi: osnovni lijekovi

Komplikacije uzrokovane vaskularnom trombozom glavni su uzrok smrti u kardiovaskularnim bolestima. Stoga se u suvremenoj kardiologiji vrlo veliki značaj pridaje prevenciji razvoja tromboze i embolije (začepljenja) krvnih žila. Koagulacija krvi u svom najjednostavnijem obliku može se predstaviti kao interakcija dva sustava: trombocita (stanice odgovorne za stvaranje krvnoga ugruška) i proteina otopljenih u krvnoj plazmi - faktora koagulacije pod utjecajem kojih nastaje fibrin. Rezultirajući tromb sastoji se od konglomerata trombocita zapletenih fibrinskim nitima.

Da bi se spriječili stvaranje ugrušaka u krvi, koriste se dvije skupine lijekova: sredstva protiv trombocita i antikoagulansi. Sredstva protiv trombocita sprečavaju stvaranje ugrušaka trombocita. Antikoagulansi blokiraju enzimske reakcije koje dovode do stvaranja fibrina.

U našem ćemo članku razmotriti glavne skupine antikoagulansa, indikacije i kontraindikacije za njihovu upotrebu, nuspojave.

Klasifikacija

Ovisno o točki primjene razlikuju se izravni i neizravni antikoagulansi. Izravni antikoagulansi inhibiraju sintezu trombina, inhibiraju stvaranje fibrina iz fibrinogena u krvi. Indirektni antikoagulansi inhibiraju stvaranje faktora koagulacije u jetri.

Izravni koagulansi: heparin i njegovi derivati, direktni inhibitori trombina i selektivni inhibitori faktora Xa (jedan od faktora koagulacije krvi). Neizravni antikoagulansi uključuju antagoniste vitamina K.

  1. Antagonisti vitamina K:
    • Fendione (fenil);
    • Warfarin (warfarex);
    • Acenocoumarol (syncumar).
  2. Heparin i njegovi derivati:
    • heparin;
    • Antitrombin III;
    • Dalteparin (Fragmin);
    • Enoxaparin (Anfibra, Hemapaxan, Clexane, Enixum);
    • Nadroparin (Fraxiparin);
    • Parnaparin (fluxum);
    • Sulodeksid (angioflux, wessel duet f);
    • Bemiparin (tsibor).
  3. Izravni inhibitori trombina:
    • Bivalirudin (angioks);
    • Dabigatran eteksilat (pradaxa).
  4. Selektivni inhibitori faktora Xa:
    • Apiksaban (eliquis);
    • Fondaparinux (arixtra);
    • Rivaroksaban (xarelto).

Antagonisti vitamina K

Neizravni antikoagulansi osnova su za prevenciju trombotskih komplikacija. Njihovi se oblici tableta mogu dugotrajno uzimati ambulantno. Dokazano je da uporaba indirektnih antikoagulansa smanjuje učestalost tromboembolijskih komplikacija (srčani udar, moždani udar) s atrijskom fibrilacijom i prisutnošću umjetnog srčanog zalistaka.

Fenilin se trenutno ne koristi zbog visokog rizika od štetnih učinaka. Syncumar ima dugotrajno djelovanje i nakuplja se u tijelu, pa se koristi rijetko zbog poteškoća u kontroli terapije. Najčešći lijek antagonista vitamina K je varfarin..

Warfarin se razlikuje od ostalih neizravnih antikoagulansa u njegovom ranom djelovanju (10 do 12 sati nakon primjene) i brzom prestanku neželjenih učinaka kada se doza smanji ili ako se lijek prekine..

Mehanizam djelovanja povezan je s antagonizmom ovog lijeka i vitaminom K. Vitamin K sudjeluje u sintezi nekoliko faktora zgrušavanja krvi. Pod utjecajem varfarina taj se proces ometa.

Warfarin je propisan za sprečavanje stvaranja i rasta venskih krvnih ugrušaka. Koristi se za dugotrajnu terapiju kod atrijske fibrilacije i u prisutnosti intrakardijalnog tromba. U tim uvjetima se značajno povećava rizik od srčanih i moždanih udara povezanih sa začepljenjem krvnih žila odvojenim česticama krvnih ugrušaka. Warfarin pomaže u sprečavanju ovih ozbiljnih komplikacija. Ovaj se lijek često koristi nakon infarkta miokarda kako bi se spriječili ponavljajući koronarni događaji.

Nakon zamjene ventila, potreban je varfarin najmanje nekoliko godina nakon operacije. To je jedini antikoagulant koji se koristi za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka na umjetnim srčanim zalistacima. Potrebno je stalno uzimati ovaj lijek za neke trombofilije, posebice antifosfolipidni sindrom.

Warfarin je propisan za dilatirane i hipertrofične kardiomiopatije. Te bolesti prate širenje šupljina srca i / ili hipertrofija njegovih zidova, što stvara preduvjete za stvaranje intrakardijalnih tromba.

Pri liječenju varfarinom potrebno je procijeniti njegovu učinkovitost i sigurnost promatranjem INR - međunarodnog normaliziranog omjera. Ovaj pokazatelj ocjenjuje se svakih 4 do 8 tjedana prijema. Tijekom liječenja INR bi trebao biti 2,0 - 3,0. Održavanje normalne vrijednosti ovog pokazatelja vrlo je važno za sprječavanje krvarenja, s jedne strane, i povećanog zgrušavanja krvi, s druge strane..

Određena hrana i bilje povećavaju učinak varfarina i povećavaju rizik od krvarenja. To su brusnice, grejpfrut, češnjak, korijen đumbira, ananas, kurkuma i drugi. Tvari sadržane u lišću kupusa, briselskoj klice, kineskom kupusu, repe, peršinu, špinatu, zelenoj salati slabe antikoagulacijsko djelovanje lijeka. Pacijenti koji uzimaju varfarin ne moraju se odreći ovih proizvoda, već ih uzimaju redovito u malim količinama kako bi se spriječilo nagle fluktuacije lijeka u krvi..

Nuspojave uključuju krvarenje, anemiju, lokalnu trombozu i hematom. Aktivnost živčanog sustava može biti poremećena s razvojem umora, glavobolje i poremećaja okusa. Ponekad postoji mučnina i povraćanje, bol u trbuhu, proljev, nenormalno djelovanje jetre. U nekim slučajevima koža je zahvaćena, javlja se ljubičasta boja nožnih prstiju, parestezije, vaskulitis, prohladnost ekstremiteta. Mogući razvoj alergijske reakcije u obliku svrbeža, urtikarije, angioedema.

Varfarin je kontraindiciran u trudnoći. Ne smije se propisati za bilo koja stanja povezana s prijetnjom krvarenja (trauma, operacija, ulcerozne lezije unutarnjih organa i kože). Ne koristite ga kod aneurizmi, perikarditisa, infektivnog endokarditisa, teške arterijske hipertenzije. Kontraindikacija je nemogućnost odgovarajuće laboratorijske kontrole zbog nepristupačnosti laboratorija ili karakteristika pacijentove osobnosti (alkoholizam, neorganiziranost, senilna psihoza itd.).

heparin

Jedan od glavnih faktora koji sprečava zgrušavanje krvi je antitrombin III. Nefrakcionirani heparin na njega se veže u krvi i povećava aktivnost njegovih molekula nekoliko puta. Kao rezultat, potiskuju se reakcije usmjerene na stvaranje krvnih ugrušaka u žilama.

Heparin se koristi više od 30 godina. Prije toga je primijenjen supkutano. Sada se vjeruje da se nefrakcionirani heparin treba davati intravenski, što olakšava nadzor sigurnosti i učinkovitosti terapije. Za potkožnu upotrebu preporučuju se heparini male molekulske mase, o kojima ćemo raspravljati u nastavku.

Heparin se najčešće koristi za prevenciju tromboembolijskih komplikacija u akutnom infarktu miokarda, uključujući tijekom trombolize.

Laboratorijska kontrola uključuje određivanje aktiviranog djelomičnog vremena zgrušavanja tromboplastina. U skladu s liječenjem heparinom nakon 24 - 72 sata, trebao bi biti 1,5 - 2 puta više od početnog. Također je potrebno kontrolirati broj trombocita u krvi kako ne bi propustili razvoj trombocitopenije. Obično se terapija heparinom nastavlja 3 do 5 dana s postupnim smanjivanjem doze i daljnjim povlačenjem.

Heparin može izazvati hemoragični sindrom (krvarenje) i trombocitopeniju (smanjenje broja trombocita u krvi). Uz dugotrajnu uporabu u visokim dozama, vjerovatno je razvoj alopecije (ćelavosti), osteoporoze, hipoaldosteronizma. U nekim se slučajevima javljaju alergijske reakcije, kao i porast razine alanin aminotransferaze u krvi.

Heparin je kontraindiciran kod hemoragičnog sindroma i trombocitopenije, čira na želucu i dvanaesniku, krvarenja iz mokraćovoda, perikarditisa i akutne anevrizme srca.

Heparini niske molekularne težine

Dalteparin, enoksaparin, nadroparin, parnaparin, sulodeksid, bemiparin dobivaju se iz nefrakcioniranog heparina. Oni se od posljednjeg razlikuju u manjoj veličini molekula. To povećava sigurnost lijekova. Djelovanje postaje dulje i predvidljivije, pa za upotrebu heparina niske molekulske mase nije potrebna laboratorijska kontrola. Može se provesti pomoću fiksnih doza - štrcaljke.

Prednost heparina niske molekulske mase je njihova djelotvornost ako se daju supkutano. Uz to, imaju značajno manji rizik od nuspojava. Stoga trenutno heparinski derivati ​​zamjenjuju heparin iz kliničke prakse..

Heparini niske molekularne težine koriste se za sprečavanje tromboemboličkih komplikacija tijekom operacije i tromboze dubokih vena. Koriste se kod pacijenata koji su na počinaku u krevetu i izloženi su velikom riziku od takvih komplikacija. Osim toga, ovi se lijekovi široko propisuju za nestabilnu anginu i infarkt miokarda..

Kontraindikacije i neželjeni efekti u ovoj skupini su isti kao u heparina. Međutim, ozbiljnost i učestalost nuspojava su mnogo manje.

Izravni inhibitori trombina

Izravni inhibitori trombina, kao što naziv govori, izravno inaktiviraju trombin. Istodobno, suzbijaju aktivnost trombocita. Upotreba ovih lijekova ne zahtijeva laboratorijsku kontrolu..

Bivalirudin se daje intravenski u akutnom infarktu miokarda radi sprječavanja tromboembolijskih komplikacija. Ovaj lijek se još ne koristi u Rusiji..

Dabigatran (pradaxa) je pilula koja smanjuje rizik od tromboze. Za razliku od varfarina, on ne komunicira s hranom. U tijeku su istraživanja na ovom lijeku za trajnu atrijsku fibrilaciju. Lijek je odobren za upotrebu u Rusiji.

Selektivni inhibitori faktora Xa

Fondaparinuks se veže na antitrombin III. Takav kompleks intenzivno inaktivira X faktor, smanjujući intenzitet stvaranja tromba. Propisuje se supkutano za akutni koronarni sindrom i vensku trombozu, uključujući plućnu emboliju. Lijek ne uzrokuje trombocitopeniju ili osteoporozu. Nije potrebna laboratorijska kontrola njegove sigurnosti.

Fondaparinux i bivalirudin posebno su indicirani za bolesnike s povećanim rizikom od krvarenja. Smanjenjem učestalosti krvnih ugrušaka u ovoj skupini bolesnika ovi lijekovi značajno poboljšavaju prognozu bolesti..

Fondaparinux se preporučuje za uporabu kod akutnog infarkta miokarda. Ne može se koristiti samo za angioplastiku jer povećava rizik od stvaranja ugrušaka u kateterima.

Inhibitori faktora Xa u obliku tableta u kliničkim ispitivanjima.

Najčešće nuspojave uključuju anemiju, krvarenje, bol u trbuhu, glavobolju, pruritus, pojačanu aktivnost transaminaze.

Kontraindikacije - aktivno krvarenje, teško zatajenje bubrega, netolerancija na komponente lijeka i infektivni endokarditis.

Što su oralni antikoagulansi?

Donedavno je varfarin bio gotovo neosporna opcija za dugotrajnu antitrombotsku terapiju bolesnika s ne-valvularnom atrijskom fibrilacijom, sistemskom embolijom i / ili plućnom embolijom (PE), kao i drugim bolestima koje uključuju stalnu upotrebu antikoagulansa. Glavni zadatak u liječenju takvih bolesnika koji koriste varfarin i / ili izravne antikoagulanse (UFH, LMWH, sintetički pentasaharidi) je pronaći zlatnu sredinu između visoke učinkovitosti ovih lijekova i njihove sigurnosti. Vodeći problem u liječenju varfarina je složenost i istodobno stroga potreba da se INR održi u „terapijskom prozoru“ najmanje 65-70% vremena liječenja. Ovaj se problem može lako riješiti samo-nadgledanjem njegove razine pomoću posebnih "kućnih" koagulometara tipa CoaguChek, ali, kao što svi razumijemo, to nije uvijek moguće iz različitih razloga. Osim toga, varfarin ima vrlo složene veze s različitim skupinama lijekova i prehrambenih proizvoda, kao i promjenjivost metabolizma i farmakogenetskih karakteristika. Sve je to potaklo farmaceutski svijet da stvori alternativu varfarinu. Tako su stvoreni novi oralni antikoagulansi (NOAC), koji su se natjecali sa standardnom terapijom varfarinom..

Glavne prednosti PLA u odnosu na varfarin:

  • nema potrebe za nadziranjem učinka hipokoagulanse;
  • standardna fiksna doza;
  • kratki poluživot;
  • niža razina interakcije s lijekovima i hranom;
  • veća predvidivost farmakološkog učinka.

Svi NOAC-ovi se mogu podijeliti u 2 skupine: direktni inhibitori trombina (dabigatran) i inhibitori izravnog faktora Xa (rivaroksaban, apixaban, edoxaban).

dabigatran

Dabigatran (lijek - dabigatran etexilat, Pradaxa) je prvi PLA koji je FDA odobrio 2010. godine nakon 50-godišnjeg zatišja na tržištu antikoagulanata. Svrha stvaranja dabigatrana, kao i svih PLA, bila je pronaći alternativu tradicionalnoj antikoagulanskoj terapiji (UFH / LMWH + varfarin) za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom atrijskom fibrilacijom, kao i liječenje i prevenciju venske tromboembolije (VTE) kod kirurških bolesnika (FDA je dao dozvolu za to tek u 2014).

Mehanizam djelovanja

Dabigatran se natjecateljski veže na aktivno mjesto trombina, sprečavajući tako pretvorbu topljivog fibrinogena u netopljivi fibrin (Sl. 1, 2). Lijek ima inhibicijski učinak i na slobodni trombin i na trombin povezan s fibrin ugruškom, kao i na trombinovo induciranu agregaciju trombocita.

Slika 1 | PLA aplikacije.

Slika 2 | Dabigatran se konkurentno veže na aktivno mjesto trombina, sprečavajući tako pretvorbu topljivog fibrinogena u netopljivi fibrin.

farmakokinetika

Bioraspoloživost dabigatrana nakon oralne primjene iznosi samo 3-7%. Postoji brzi porast koncentracije u plazmi ovisan o dozi (maksimalna koncentracija opaža se nakon 30-120 minuta). Unos hrane ne utječe, međutim, na bioraspoloživost dabigatrana, vrijeme da dosegne Cmaksimum povećava se u prosjeku do 4 sata. Vrijedno je spomenuti da se bioraspoloživost može povećati za 1,5 do 2 puta ako se naruši integritet školjke kapsule, što zauzvrat zahtijeva pažljivo skladištenje i uporabu lijeka. Od svih PLA, samo je dabigatran eteksilat prolijek. Nakon oralne primjene, brzo se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta i pod utjecajem esteraza jetre hidrolizira se u aktivni oblik - dabigatran, dok se stvaraju 4 izomera aktivnih acilglukuronida koji čine ne više od 10% ukupnog sadržaja dabigatrana u krvnoj plazmi.

U usporedbi s varfarinom, koji djeluje na više klasa lijekova, primjena dabigatrana ima značajno manji rizik od interakcije lijekova. Budući da njegov metabolizam ne zahtijeva enzime sustava citokroma P450, ne očekuje se farmakokinetička interakcija s lijekovima koji metaboliziraju. Istodobno, samo dabigatran eteksilat (ne dabigatran) supstrat je s umjerenim afinitetom za P-glikoprotein, te se stoga mogu pojaviti neželjene unakrsne reakcije ako se primjenjuju istodobno s inhibitorima P-glikoproteina (povećana koncentracija dabigatrana u plazmi).

Nakon postizanja Cmaksimum koncentracije dabigatrana u plazmi bieksponencijalno se smanjuju, što dovodi do njihovog smanjenja za više od 70% unutar 4-6 sati nakon gutanja (Slika 3). Poluvrijeme života u prosjeku je oko 10 sati (može se povećati na 15-18 sati s oštećenom funkcijom bubrega) i ne ovisi o dozi. Dabigatran ima nisku sposobnost vezanja na proteine ​​u krvi (34–35%), a ne ovisi o koncentraciji lijeka. Do 85% se izlučuje bubrezima, a samo 5% lijeka uklanja se iz tijela putem gastrointestinalnog trakta.

Slika 3 | Značajke farmakokinetike dabigatrana (nakon postizanja Cmaksimum koncentracije dabigatrana u plazmi bieksponencijalno opadaju, što dovodi do smanjenja više od 70% unutar 4-6 sati nakon gutanja).

Indikacije i režim doziranja

Prevencija moždanog udara, sistemska tromboembolija i smanjenje kardiovaskularne smrtnosti u bolesnika s atrijskom fibrilacijom

Ova indikacija za propisivanje recepta identificirana je u velikoj studiji RE-LY (nasuprot warfarinu), objavljenoj 2009. godine. Dakle, prema njegovim rezultatima, odobrene su 2 doze - 110 i 150 mg s učestalošću davanja 1 put u 12 sati. Doziranje od 150 mg odobrilo je i FDA i EMA, za razliku od doze od 110 mg koja nije dobila odobrenje FDA. Međutim, 2011. godine, nakon uvođenja dabigatrana u rutinsku praksu, dobiveni su podaci o 900 slučajeva nuspojava, pa su zbog toga izvedene prilagodbe radi povećanja sigurnosti ovog lijeka..

Kao rezultat toga, dabigatran u dozi od 150 mg bio je učinkovitiji od varfarina u sprečavanju moždanog udara i sistemske embolije, ali u smislu razvoja nuspojava bio je na istoj razini kao varfarin (usporediva učestalost opasnih po život i ekstrakranijalno krvarenje). Otkriveno je da je doza od 110 mg sigurnija od varfarina protiv većeg krvarenja, a preporučena je u bolesnika starijih od 80 godina i u bolesnika visokog rizika od krvarenja (HAS-BLED> 3). U slučaju zatajenja bubrega (ali s GFR-om od najmanje 15-30 ml / min) ili ako se dabigatran koristi istodobno s inhibitorom P-glikoproteina, doziranje dabigatrana mora se smanjiti na 75 mg 2 puta dnevno.

U pogledu nuspojava, glavne pritužbe pacijenata bile su povezane s gastrointestinalnim traktom (obično su zabrinuti dispepsija i simptomi slični gastritisu). Također, za doziranje od 150 mg utvrđena je veća učestalost krvarenja u probavnom sustavu (GI krvarenje) u usporedbi s varfarinom. Trenutno se provodi studija GLORIA-AF od proizvođača dabigatrana radi potvrđivanja uloge dabigatrana, kao i varfarina i rivaroksabana u prevenciji TE kod pacijenata s atrijskom fibrilacijom..

U kolovozu 2017. objavljeni su rezultati RE-DUAL PCI studije koja je istraživala mogućnost upotrebe dabigatrana u kombinaciji s jednim od P2Y blokatora12 - receptore kao sredstvo za sprečavanje tromboze u bolesnika s AF-om nakon stentiranja koronarnih arterija. Usporedba je izvedena sa standardnom trostrukom antitrombotskom terapijom: ASA + P2Y inhibitor12 + varfarin. Kao rezultat, dokazano je da u liječenju bolesnika koji zahtijevaju istodobnu primjenu antikoagulansa i antiagregacijskih sredstava, dvostruku terapiju, uključujući dabigatran i inhibitor P2Y12 - receptori, značajno smanjuje rizik od krvarenja u usporedbi s trostrukom antitrombotskom terapijom (TAT). Učinkovitost dabigatrana u kombinaciji s inhibitorom P2Y12 - receptori nisu bili inferiorni od TAT-a u pogledu sprečavanja TE, smrti ili neplanirane revaskularizacije koronarnih arterija. Istodobno, prisutnost fiksnih doza (110 i 150 mg) omogućuje liječniku da učinkovito spriječi tromboembolijske i aterotrombotske događaje u bolesnika s AF i visokim rizikom od ishemijskog moždanog udara..

Prevencija VTE kod pacijenata nakon zamjene kuka i / ili koljena

Provedeno je nekoliko studija (RE-NOVATE i RE-NOVATE II, RE-MODEL, RE-MOBILIZE) kako bi se utvrdila učinkovitost dabigatrana u prevenciji venske tromboze nakon artroplastike koljena i kuka. Uporedni lijek bio je natrijev enoksaparin u dozi od 40 mg jednom dnevno, počevši navečer prije operacije. Prema rezultatima, dabigatran i enoksaparin su u učinkovitosti i sigurnosti usporedivi ako se koriste za prevenciju VTE kod ortopedskih bolesnika. Nuspojave su uglavnom bile povezane i sa gastrointestinalnim traktom (razvoj dispepsije i GIQ je usporediv s onom enoxaparina). Nakon postizanja hemostaze s GFR> 30 ml / min, preporučuje se jednokratna primjena dabigatrana u dozi od 110 mg tijekom 1-4 sata nakon operacije, tada je preporučena doza 220 mg jednom dnevno (2 kapsule po 110 mg) tijekom 28–35 dana. Pacijenti s umjerenim oštećenjem bubrega imaju povećan rizik od krvarenja, stoga je preporučena doza za ovu skupinu 150 mg jednom dnevno (2 kapsule 75 mg).

Liječenje akutne i rekurentne tromboze dubokih vena (DVT) i / ili PE i sprječavanje smrti uzrokovane ovim bolestima

Podaci o učinkovitosti dabigatrana za ove indikacije potvrđeni su rezultatima 4 kliničke studije - RE-COVER, RE-COVER II, RE-MEDY i RE-SONATE. Prve dvije studije uspoređivale su učinkovitost i sigurnost dabigatrana i varfarina u bolesnika s akutnom epizodom DVT-a, a REMEDY i RE-SONATE procijenili su sigurnost primjene dabigatrana u bolesnika s venskim tromboemboličkim komplikacijama (VTE) kao sredstva za sprječavanje recidiva DVT i / ili PE. Istodobno, RE-MEDY je uspoređivao dabigatran s varfarinom, a RE-SONATE je uspoređivao s placebom. Prema rezultatima RE-COVER-a, RE-COVER-a II i RE-MEDY-a, učinkovitost dabigatrana (150 mg 2 puta dnevno) u sprečavanju ponavljajućih epizoda VTEC-a bila je na razini varfarina, a u pogledu rizika od velikog krvarenja, dabigatran je otkriven da je sigurniji. U istraživanju RE-SONATE, u usporedbi s placebom, dabigatran je smanjio rizik od ponavljanja VTEC-a za više od 90%, ali povećao rizik od većih ili klinički značajnih manjih krvarenja za gotovo 3 puta..

Nuspojave

Glavna nuspojava povezana s primjenom dabigatrana je krvarenje u probavnom sustavu. Usporedimo li rizik od pojave masivnog ili klinički značajnog manjeg krvarenja, rizik je niži ili uporediv s rizikom varfarina. Također, česte pritužbe pacijenata su bol i nelagoda u epigastriju ili drugim područjima trbuha (simptomi slični gastritisu). I naravno vrijedno je spomenuti reakcije preosjetljivosti, uključujući urtikariju, osip i svrbež, kao i anafilaktički šok..

Kontrola aplikacije

Predvidivi farmakokinetički profil dabigatrana određen je postojanjem fiksne doze (110 ili 150 mg), zbog čega nije potrebno rutinski nadzirati njegov antikoagulantni učinak. Međutim, u specifičnim kliničkim situacijama, kao što su hitna operacija zbog stanja opasnog po život, životno opasno krvarenje, zatajenje bubrega ili predoziranje, pravi "antikoagulantni status" dabigatrana je važan i može se procijeniti identificiranjem specifičnih parametara koagulograma, kao što je vrijeme ugrušavanja ekarina ( ECT), razrijeđeno trombinsko vrijeme (dTT), ili provođenjem ehitox testa (efae test).

Pored toga, primjećuje se produljenje APTT-a (do 65 sec) 2-4 sata nakon uzimanja dabigatrana. Ako je potrebna hitna operacija kod pacijenata na dabigatranu, vrijednost APTT-a> 80 sekundi ukazuje na trajni antikoagulantni učinak. dTT je vrlo osjetljiv na dabigatran, a normalan TT (14-19 sekundi) isključuje visoke koncentracije dabigatrana u krvi, ali nije prikladan za kontrolu ili prilagođavanje doze. S povećanjem koncentracije u plazmi većoj od 500-600 ng / ml, ni dTT niti APTT nisu osjetljivi pokazatelji u odnosu na predoziranje dabigatranom.

Terapija protiv protuotrova

Naravno, može se razviti krvarenje tijekom liječenja bilo kojim antikoagulansom. Pored toga, kao što je već spomenuto, postoje kliničke situacije koje zahtijevaju nagli prekid PLA-a. Međutim, za razliku od heparina (antidot - protamin sulfat) ili varfarina, u kojem je slučaju vitamin K dostupan, koncentrat protrombinskog kompleksa, u ovom trenutku postoji samo 1 protuotrov protiv NOAC-a, odobren za kliničku upotrebu - idarucizumab (druga dva su u različitim fazama kliničkog istraživanja ; o njima će se raspravljati na kraju). Idarucizumab je fragment monoklonskog antitijela koji se vezuje dabigatran 350 puta jače nego što se dabigatran veže na trombin (Sl. 4, 5).

Slika 4 | Mehanizam djelovanja idarucizumaba. Idarucizumab djeluje i sa slobodnim i s trombinom povezanim dabigatranom; nepovratno veže aktivne metabolite dabigatrana - acikloglukuronide; nema trombinski učinak, što bi se moglo očekivati ​​od njegove strukture (sadrži područje koje je po strukturi vrlo blisko katalitički aktivnom centru trombina).

Slika 5 | Idarucizumab je fragment monoklonskog antitijela (Fab) koji se dabigatran veže 350 puta jače nego što se dabigatran veže na trombin.

RE-VERSE AD ™ je globalno ispitivanje faze III u tijeku, a obuhvaća pacijente dabigatrane kojima je potrebno hitno liječenje zbog masovnog krvarenja. Pri korištenju idarucizumaba u dozi od 5 g tijekom 4 sata, stupanj vezanja dabigatrana izmjeren je određivanjem razrijeđenog trombinskog vremena (dTT) i vremena ekarinskog zgrušavanja (ECT) i bio je jednak 1: 1.

Rivaroksaban, apixaban, edoxaban

Farmakologija rivaroksabana, apiksabana i edoksabana može se smatrati jedinstvenom jedinicom zbog malih razlika u njihovoj farmakokinetiki i farmakodinamici..

Mehanizam djelovanja

Mehanizam djelovanja rivaroksabana / apiksabana / edoksbana povezan je s reverzibilnom inhibicijom faktora Xa slobodnog i s trombom (slika 6). Da bi ostvarili svoju izravnu funkciju, nije im potrebna prisutnost antitrombina III. Pored toga, isti apiksaban može inhibirati aktivnost protrombinaze, kao i posredno inhibirati trombinsku induciranu agregaciju trombocita..

Slika 6 | Mehanizam djelovanja rivaroksabana / apiksabana / edoksbana povezan je s reverzibilnom inhibicijom i slobodnog i s trombom aktiviranog faktora X.

farmakokinetika

  • Rivaroksaban: za dozu od 10 mg - 80-100%, za dozu od 20 mg - 66%; istovremeno, ako kombinirate unos rivaroksabana s unosom hrane, tada se bioraspoloživost povećava na 80%;
  • Apiksaban - 50%;
  • Edoksaban - 62%.

Sva 3 lijeka se brzo apsorbiraju, Cmaksimum postignuta za 2 do 4 sata za rivaro i apixaban, nakon 1-2 sata za edoksaban (Sl. 7). Ovdje treba napomenuti da prva dva predstavnika ove podskupine PLA odlikuje značajna farmakokinetička varijabilnost u odnosu na njihove koncentracije u plazmi (promjena u Css u prosjeku i do 40%). Također, rivaroksaban karakterizira smanjenje Cmaksimum ovisno o mjestu njegovog oslobađanja u probavnom traktu. Pokazano je da se njegova maksimalna koncentracija smanjila za 30% tijekom apsorpcije rivaroksabana u udaljenom tankom crijevu.

Slika 7 | Farmakokinetika PLA.

Najveću količinu raspodjele ima edoksaban - 107 litara (veza s proteinima plazme - 55%), najmanji - apiksaban, 21 litar (veza s proteinima plazme - 87%). Rivaroksaban se 92–95% veže na proteine ​​u plazmi (volumen raspodjele - 50 litara). Poluživot za ovu skupinu u prosjeku je 8,5 sati (za rivaroksaban - 5-9 sati, kod starijih osoba može se povećati na 11-13 sati; za apixaban, u prosjeku, 12 sati; za edoksaban - 10-14 sati). Ovu skupinu ne karakterizira ovisnost poluživota o funkcionalnom stanju bubrega, jer se sva 3 lijeka metaboliziraju uglavnom u jetri, a putem bubrega se izlučuju nepromijenjena (za razliku od dabigatran etaksilata).

Biotransformacija i eliminacija

Nakon oralne primjene, 60% uzete doze rivaroksabana metabolizira se u jetri pomoću sistema citokroma p450 (uglavnom CYP3A4 / 5, CYP2J2), kao i oksidacijom morfolinske skupine i hidrolizom amidnih veza, nepromijenjeni dio lijeka se izluči putem bubrega (do 30% ). Rivaroksaban ne stvara aktivne metabolite u krvi, osim u nepromijenjenom obliku, do 66% lijeka se izlučuje putem bubrega: 30% u nepromijenjenom, do 33% nakon metabolizma u jetri, 28% lijeka se izluči izmetom.

Rivaroksaban je supstrat za P-glikoprotein (P-gp) i protein rezistentnosti karcinoma dojke (BCRP), dok ne inhibira i ne inducira izoenzim CYP3A4 i druge važne izoformne citokrome. To treba imati na umu kada se kombinira s jakim induktorima P-gp i CYP3A4, na primjer, karbamazepinom. Ova kombinacija može dovesti do smanjenja koncentracije rivaroksabana u plazmi do 50% uz smanjenje njegovih farmakodinamičkih učinaka. Istodobno, kombinirana primjena P-gp i CYP3A4 inhibitora (na primjer, verapamil) s rivaroksabanom u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega može povećati vrijeme zadržavanja lijeka u krvi.

Nakon oralne primjene, 25% apiksabana metabolizira se u jetri uglavnom pomoću izoenzima CYP3A4 / 5; u manjoj mjeri - koristeći CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2J2. Apiksaban, poput rivaroksabana, ne stvara aktivne metabolite, što znači da je njegov nepromijenjeni oblik glavna glavna supstanca u krvi. Osim toga, apiksaban je supstrat izoenzima P-gp, BCRP i CYP3A4 / 5, stoga će njegova istodobna primjena s jakim dvostrukim inhibitorima izotozima citokroma i P-gp, na primjer, ketokonazolom, dovesti do povećanja koncentracije apiksabana u krvi (zahtijeva smanjenje doze koju koristi 50%). S obzirom na eliminaciju apiksabana: on se uglavnom izlučuje kroz crijeva, a samo 27% njegovih metabolita izlučuje se putem bubrega. Što ovo ukazuje? Apiksaban je jedini PLA koji se može koristiti kada je GFR ispod 15 ml / min, što ga čini sličnim varfarinu starog čovjeka. Ali vrijedi zapamtiti jetru: njegova se primjena u bolesnika s teškom hepatičkom insuficijencijom (razred C po Child-Pughu) ne preporučuje.

Slika 8 | Biotransformacija i eliminacija PLA.

Edoksaban je daleko najmanje proučena PLA. Nakon oralne primjene, minimalno se metabolizira u jetri pomoću izoenzima CYP3A4 / 5, uglavnom se metabolizam odvija putem mehanizama neovisnih od citokromskog sustava - hidroksilacijom i oksidacijom. U tom se slučaju u krvi stvara aktivni metabolit M-4, koji nije više od 10% glavne tvari i supstrat je P-gp-a. Jaki inhibitori P-gp povećavat će koncentraciju edoksabana u plazmi, što zahtijeva dvostruko smanjenje korištene doze. Polovica doze edoksabana izlučuje se nepromijenjeno putem bubrega, druga polovica eliminira se putem žuči i crijeva. U studiji ENGAGE-AF pokazalo se da smanjenje doze edoksabana (do 30 mg dnevno) tijekom primjene inhibitora P-gp (verapamil, kinidin, dronedaron) povećava rizik od moždanog udara ili sistemske embolije u usporedbi s varfarinom. Stoga se edoksaban u dozi od 60 mg ne preporučuje za uporabu s GFR-om iznad 95 ml / min ("terapijski prozor" za GFR od 50 do 95 ml / min), a također treba imati na umu da je s GFR-om u rasponu od 15 do 50 ml / min. min i istodobnom primjenom s P-gp inhibitorima, potrebno je smanjiti doziranje na 30 mg.

Indikacije i režim doziranja

rivaroksaban

Opće indikacije za rivaroksaban slične su onima za dabigatran. Glavni su:

  • Prevencija moždanog udara, sistemska tromboembolija i smanjenje kardiovaskularne smrtnosti u bolesnika s atrijskom fibrilacijom;
  • Prevencija VTE kod pacijenata nakon zamjene kuka i / ili koljena;
  • Liječenje akutne i rekurentne tromboze dubokih vena (DVT) i / ili PE i sprječavanje smrti uzrokovane ovim bolestima.

Rivaroxaban se smatra najprodavanijim PLA-om s najvećom bazom dokaza (oko 20 RCT-a). Učinkovitost i sigurnost primjene rivaroksabana kao sredstva za sprječavanje moždanog udara i sistemske embolije u ne-valvularnoj atrijskoj fibrilaciji razjašnjene su u velikim studijama ROCKET-AF (nasuprot warfarinu) i XANTUS (prva svjetska prospektivna studija sigurnosti PLA IV faze). Povoljna profil djelotvornosti i sigurnosti rivaroksabana potvrđuje da su kod RCT-a bolesnici s većim rizikom imali nižu učestalost većih krvarenja, moždanog udara / sistemske embolije i infarkta miokarda. To, u kombinaciji s jednom dozom tijekom dana (20 mg, navečer, uz obroke), čini ga gotovo "idealnim borcem".

Učinkovitost rivaroksabana u prevenciji venskih tromboembolijskih komplikacija (VTEC) nakon zamjene kuka i koljena proučavana je u 4 RCT-a (RECORD 1, 2, 3, 4; u usporedbi s enoxaparinom). Prema rezultatima, prema sigurnosnom profilu oba lijeka su pokazala približno jednake rezultate, a u pogledu učinkovitosti rivaroksaban je premašio enoxaparin za 30-70%, ovisno o studiji (10 mg jednom, bez obzira na obroke 35 dana sa nadomještanjem zgloba kuka i unutar 12 dana s protetikom zglob koljena).

Sigurnost upotrebe rivaroksabana kao liječenja akutne epizode DVT / PE kao i prevencija recidiva DVT / PE provjerena je u studijama EINSTEIN-DVT, EINSTEIN-PE, EINSTEIN-Extension. Kao i u drugim studijama, rivaroksaban (15 mg 2 puta dnevno uz obroke u prva 3 tjedna s daljnjim prijelazom na 20 mg jednom) bio je bolji u učinkovitosti standardne terapije (enoksaparin s prijelazom na varfarin), a sigurnost je bila ista nivoa kao kombinacija enoksaparin + varfarin. Međutim, kasnije, u usporedbi s apixabanom, otkrivene su neke njegove prednosti u liječenju akutne epizode PE. O tome će se raspravljati u nastavku..

Rivaroksaban je jedini PLA za koji je dokazano da smanjuje rizik od VTEC-a u bolesnika sa stabilnom bolešću koronarne arterije ili perifernih arterijskih bolesti (u kombinaciji s aspirinom). Prema rezultatima studije COMPASS, kombinirana primjena rivaroksabana u dozi od 2,5 mg 2 puta dnevno i aspirina u dozi od 100 mg, u usporedbi sa standardnom terapijom s 100 mg aspirina dnevno, značajno je smanjila smrtnost od CVD-a i moždanog udara (u prosjeku za 25%) i veća ukupna klinička učinkovitost u usporedbi s monoterapijom rivaroksabanom.

Osim toga, rivaroksaban je ujedno i jedini PLA odobren za uporabu u dvostrukoj antiagregacijskoj terapiji (DAAT) kao sredstvo sekundarne prevencije aterotrombotskog događaja (kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara) u prvoj godini nakon što je patio od povišenja segmenta ST-segmenta (STEMI)... U istraživanju ATLAS ACS 2-TIMI 51 dokazano je da je dodavanje rivaroksabana u dozi od 2,5 mg 2 puta dnevno dnevno standardnom DAAT-u (aspirin + klopidogrel) tijekom 12 mjeseci (liječenje se može produljiti do 24 mjeseca za određene skupine osoba) ) značajno je smanjio rizik od ponavljajućih aterotrombotskih događaja; pored toga, primjena rivaroksabana dovela je do smanjenja incidencije tromboze stenta. Dodavanje rivaroksabana standardnom AADAT-u moguće je u sljedećoj kliničkoj situaciji: "u bolesnika s ACS-om bez prethodnog moždanog udara ili prolaznog ishemijskog napada, s visokim koronarnim rizikom i malom vjerojatnošću krvarenja".

Također je planirana prospektivna studija X-VeRT (nasuprot warfarinu), u kojoj se rivaroksaban 20 mg jednom koristio kao antikoagulans za kardioverziju kod pacijenata s AF. Pokazano je da se rana kardioverzija može obaviti u roku od 4 sata do 5 dana nakon uzimanja prve doze lijeka u nedostatku tromba u lijevom atrijalnom dodatku, što je potvrđeno transezofagealnom ehokardiografijom (TEE). Prilikom provođenja odgođene kardioverzije, rivaroksaban je češće omogućavao spremnost za kardioverziju nakon 3 tjedna od početka uzimanja lijeka, bez produljenja tog razdoblja zbog odabira doze u usporedbi sa standardnim režimom enoksaparin + varfarin. Sigurnost je bila usporediva s onom rivaroksabana.

Apixaban

U ovom trenutku, indikacije za njegovu uporabu u potpunosti ponavljaju glavne indikacije za imenovanje, karakteristične za sve PLA, koji su gore opisani. Studije ARISTOTLE i AVERROES pokazale su da je apixaban 5 mg dva puta dnevno u bolesnika s nevalvularnom AF učinkovitiji u smanjenju rizika od moždanog udara i sistemske embolije (u usporedbi s varfarinom i ASA), ukupnom smrtnošću i velikim krvarenjem (u usporedbi s varfarinom) sa sličnim rizikom krvarenja s ASA-om u studiji AVERROES (prosječna dnevna doza bila je 165 mg) [12]. Ispravljanje doze apiksabana (smanjenje na 2,5 mg 2 puta dnevno) kada se koristi za ovu indikaciju je potrebno ako su prisutna 2 od 3 sljedeća pokazatelja: GFR 80 godina, tjelesna težina u smislu učinkovitosti, bila je na istoj razini sa standardnom terapijom (enoxaparin + varfarin ), ali je bila sigurnija u smislu razvoja hemoragičnih komplikacija (smanjenje rizika za 69%); Kao sredstvo dugotrajne terapije, podaci su ukazali na smanjenje rizika od ponovnog VTEC-a za 80–82% bez povećanja rizika od hemoragičnih komplikacija. Dakle, apixaban ima doze ispitivane u kliničkim ispitivanjima za svako razdoblje liječenja i prevenciju VTEC-a: 10 mg 2 puta / dan - za liječenje akutnog razdoblja tijekom 7 dana; 5 mg 2 puta / dan - za daljnje liječenje i sprječavanje recidiva, najmanje 3 mjeseca; 2,5 mg 2 puta / dan - za dugotrajnu sekundarnu prevenciju.

Usporedne studije provedene su između apiksabana i rivaroksabana (EINSTEIN-DVT i EINSTEIN-PE). Prema njihovim rezultatima, u liječenju akutne epizode PE čini se poželjnijim propisati apiksaban, a u liječenju akutne epizode izoliranog DVT - rivaroksabana. Učinkovitost rivaroksabana i apiksabana u sekundarnoj prevenciji VTEC-a bila je ista (smanjenje rizika od recidiva VTEC-a u EINSTEIN-ekstenziji bilo je 82%), ali sigurnosni profil rivaroksabana bio je nešto lošiji. Ako usporedimo sigurnost apiksabana s dabigatranom i rivaroksabanom, tada je to najsigurnije u pogledu rizika od masovnog krvarenja s produljenom primjenom najmanje 6 mjeseci (sl. 9).

Slika 9 | Učinkovitost i sigurnost PLA naspram varfarina.

Kada se apixaban koristi kao sredstvo za sprečavanje VTEC-a nakon zamjene kuka ili koljena, režim doziranja je sljedeći: 2,5 mg 2 puta dnevno dnevno 35 dana nakon zamjene kuka i unutar 12 dana nakon zamjene koljena (ADVANCE-2 i ADVANCE-3).

Edoxaban

Edoksaban je posljednji od PLA-a koji su FDA i EMA odobrili za upotrebu u 2015. godini; u našoj zemlji od 2018. godine se registrira. Do sada se može koristiti iz dva razloga:

  • Prevencija moždanog udara, sistemska tromboembolija i smanjenje kardiovaskularne smrtnosti u bolesnika s atrijskom fibrilacijom;
  • Liječenje akutne tromboze dubokih vena (DVT) i / ili PE.

Učinkovitost i sigurnost edoksabana za gornje indikacije proučavane su u dvije RCT faze III: Hokusai-VTE i ENGAGE AF-TIMI 48. Rezultati Hokusai-VTE, u kojima je edoksaban uspoređivan s LMWH ili s kombinacijom LMWH + varfarina u bolesnika s akutnom epizodom DVT-a i / ili PE, pokazali su da terapija edoksabanom (60 mg 1 put / dan) nakon početnog liječenja LMWH-om tijekom 5-10 dana nije bila manje učinkovita od referentnog liječenja varfarinom u bolesnika sa širokim rasponom epizoda venske tromboembolije različite težine. Edoksaban je također pokazao nižu stopu krvarenja u usporedbi s varfarinom.

Studija ENGAGE AF-TIMI 48 (usporedba s varfarinom) ispitala je učinkovitost i sigurnost edoksabana kao preventivnu mjeru protiv moždanog udara / sistemske embolije u bolesnika s AF-om koristeći dvije doze: 30 mg 2 puta / dan ili 60 mg 1 put / dan. Prema rezultatima, edoksaban nije inferiorni od varfarina u pogledu prevencije moždanog udara i sistemske embolije, pod uvjetom da je INR dobro kontroliran varfarinom (70% vremena u kojem je INR u terapijskom rasponu) sa znatno manjim rizikom od velikog krvarenja. Međutim, Američka udruga za srce (AHA) ne preporučuje upotrebu edoksabana u dozi od 60 mg 1 puta dnevno uz GFR iznad 95 ml / min zbog povećanog rizika od ishemijskog moždanog udara u usporedbi s istim varfarinom. Studije o doziranju su u tijeku.

Trenutno je provedena planirana prospektivna studija ENSURE-AF u kojoj je proučena mogućnost primjene edoksabana za kardioverziju kod pacijenata s AF bez prethodne uporabe antikoagulansa. Prema svojim nalazima, edoksaban je učinkovita i sigurna alternativa tradicionalnoj trotjednoj kombinaciji enoksaparina / varfarina za pacijente koji su podvrgnuti izbornoj električnoj kardioverziji nevalvalarnog AF-a. Njegova pojedinačna doza (60 mg 1 put / dan) omogućava ranu kardioverziju (AF s praktično istim sigurnosnim profilom u usporedbi s varfarinom. Istraživanje o pronalaženju točaka primjene ovog lijeka se nastavlja. Također je prerano govoriti o specifičnim nuspojavama povezanima s uzimanjem edoksaban, pa je vrijedno imati na umu nuspojave zajedničke za sve PLA u obliku povećanog rizika za razvoj masivnog ili klinički značajnog manjeg krvarenja.

Nuspojave i kontraindikacije

Nuspojave povezane s uzimanjem rivaro / apixabana gotovo su iste kao i kod drugih PLA. Morate biti oprezni u sljedećim situacijama:

  • smanjenje GFR-a manje od 15 ml / min (za rivaroksaban);
  • anamneza zatajenja jetre (Child-Pugh klasa C), povijest preosjetljivosti na rivaroksaban, dvostruko povećanje ALT / AST (za apixaban);
  • uzimanje rivaro / apixabana zajedno s jakim inhibitorima / induktorima citokroma p450.

Česta nuspojava ovih lijekova je povećani rizik od latentnog ili otvorenog krvarenja i, kao rezultat, posthemoragične anemije. Uzimanje rivaroksabana često je popraćeno svrbežom, osipom na koži i razvojem potkožnih krvarenja. Primjećuju se i glavobolja i vrtoglavica (ostaje pitanje jesu li primarni ili su znakovi skrivenog krvarenja). Uzimanje apixabana, kao i dabigatran, može biti popraćeno "gastritisom" pritužbama pacijenta. "Posebna" nuspojava apixabana je menoragija. Kao što je gore spomenuto, pri korištenju PLA-a, rizik od većih ili manjih klinički značajnih krvarenja ne može se isključiti. Preporuke za liječenje bolesnika s krvarenjem tijekom upotrebe apiksabana bit će priložene ovom postu (Sl. 10).

Slika 10 | Preporuke za liječenje bolesnika s krvarenjem tijekom upotrebe apixabana.

Terapija protiv protuotrova

Kao što je gore spomenuto, trenutno se provode studije za još dva protuotrova koja mogu eliminirati učinak apiksabana - andexanet alfa i antidota "protiv svih" - tiraparantag / aripazin (PER977).

Andexanet alfa je rekombinantni humani Xa faktor koji ovisno o dozi veže izravne inhibitore Xa faktora s istim afinitetom kao i prirodni Xa faktor (Sl. 11). Uz to, također može ometati vezanje LMWH-a i fondaparinuksa na antitrombin III, čime ih "isključuje" s posla. Studija ANNEXA-4 (faza III), koja je procijenila i djelotvornost i sigurnosni profil andexaneta kod pacijenata s velikim krvarenjima tijekom terapije svim trenutno poznatim inhibitorima faktora Xa, trebala je poticati FDA da odobri ovaj protuotrov još krajem 2016. godine. godine. S tim u vezi, nastalo je takvo kašnjenje s registracijom lijeka.

Cyraparantag je pozitivno nabijena molekula koja veže PLA koristeći vodikove veze, ali ovaj mehanizam interakcije nije u potpunosti potvrđen. Tsiraparantag se ne veže na proteine ​​plazme i nema interakcije s lijekovima, što može biti njegova nedvojbena prednost. No do danas su objavljeni rezultati samo jedne faze koju sam proučavao (uzorak je bio oko 80 ljudi), tako da je prerano izvoditi bilo kakve zaključke, ostaje se nadati se i vjerovati u konačan uspjeh ovog protuotrov..

Slika 11 | Mehanizam djelovanja PLA antidota.

Slika 12 | Indikacije za uporabu antidota protiv PLA.

Slika 13 | Pokazatelji koji se procjenjuju prije primjene antidota.

Slika 14 | Algoritam za zaustavljanje djelovanja PLA u slučaju jakog krvarenja.